拉米夫定其英文名称为Lamivudine，化学名为2’3’-双脱氧-3’-硫代胞嘧啶(2’－3’deoxy-3’-thiocytidine)，又称3-TC，为白色或类白色结晶性粉末，在水中溶解，在甲醇中略溶，比旋度为-97°至-99°。是核苷类似物，抗病毒药物，对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用。
中文名拉米夫定
CAS号134678-17-4
分子量229.25600
外文名lamivudine
分子式C8H11N3O3S
化合物简介
中文名称：拉米夫定
中文别名：(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮;拉美呋定;拉美呋定杂质A;拉米呋啶;
英文名称：lamivudine
英文别名：Lamivudine;Heptivir;Zeffix;(-)-1-[(2R,5S)-2-(Hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine;4-Amino-1-((2R,5S)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)pyrimidin-2(1H)-one;cent;3TC;Heptovir;Zefix;2',3'-Dideoxy-3'-thiacytidine;Epivir;Hepitec;3&L-SddC;
CAS号：134678-17-4
分子式：C8H11N3O3S
结构式：分子量：229.25600
精确质量：229.05200[1]
PSA：115.67000
物化性质
外观与性状：白色结晶粉末
密度：1.73g/cm3
熔点：177 °C
沸点：475.4ºC at 760 mmHg
闪点：241.3ºC
折射率：-142 ° (C=1, MeOH)
储存条件：Freezer[1]
蒸汽压：4.91E-11mmHg at 25°C
分子结构数据
1、摩尔折射率：54.14
2、摩尔体积（cm/mol）：132.2
3、等张比容（90.2K）：394.6
4、表面张力（dyne/cm）：79.3
5、介电常数：无可用的
6、极化率（10cm）：21.46
7、单一同位素质量：229.052111 Da
8、标称质量：229 Da[2]
9、平均质量：229.2562 Da
计算化学数据
1.疏水参数计算参考值（XlogP）:无
2.氢键供体数量:2
3.氢键受体数量:4
4.可旋转化学键数量:2
5.互变异构体数量:3
6.拓扑分子极性表面积113
7.重原子数量:15
8.表面电荷:0
9.复杂度:331
10.同位素原子数量:0
11.确定原子立构中心数量:2
12.不确定原子立构中心数量:0
13.确定化学键立构中心数量:0
14.不确定化学键立构中心数量:0
15.共价键单元数量:1[2]
合成方法
1、 对化合物(Ⅰ)进行选择性6-O-磺酰化反应，接着乙酰化得到化合物(Ⅱ)，收率96.7%。化合物(Ⅱ)以乙酸作溶剂，和3moL的溴化氢/L酸(45%，W/V)反应，溴化得到化合物(Ⅲ)，收率99%。溴化物(Ⅲ)和3.3moI。的黄原酸乙酯钾盐，在丙酮中回流，硫代并环合；然后在甲醇中用氨水进行水解，得到化合物(Ⅳ)，二步收率72%。化合物(Ⅳ)经柱层析提纯，为结晶性的固体。化合物(Ⅳ)用1.4摩尔的高碘酸钠处理，以使2，3-顺式二醇开环；接着用硼氢化钠还原形成的醛，并用形成缩酮的形式来保护二醇，得到化合物(V)，收率60%。化合物(V)硅烷化以保护剩下的伯醇，再脱去缩酮，得到化合物(Ⅵ)，收率63%。以四乙酸铅来氧化化合物(Ⅵ)中的二醇，再以二铬酸吡啶铺盐来进一步氧化，得到化合物(Ⅶ)，该氧化方法不会影响硫。化合物(Ⅶ)再用四乙酸铅氧化，得到化合物(Ⅷ)，收率66%[以化合物(Ⅵ)计]。化合物(Ⅷ)和(Ⅸ)，在二氯乙烷中，用TMSOTf作为Lewis酸催化剂，缩合得到化合物(X)，收率64%。另外还有化合物(X)的异构体，其量为化合物(X)的一半，它们可用硅胶层析来分离。化合物(X)以氨-甲醇来去乙酰基，收率73%；再以四正丁基氟化铵来脱硅烷化，即得到拉米夫定，收率75%。
2.将5g乙酰氧基-2-(二苯基叔丁基硅氧甲基)-1,3-氧硫杂环戊烷和4-乙酰氨基-2-三甲基硅氧基嘧啶溶于二氯乙烷，在Lewis酸催化下缩合，再以氨-甲醇水解脱去乙酰基，最后在四氢呋喃中，以四
[2]
用途
1、 抗病毒药，用于乙型肝炎。
2、 抗病毒药，用于肝胆疾病的治疗
3、 肝胆疾病用药。
4.拉米夫定作为一种新的核苷类似物被广泛接受，是目前临床应用中疗效最好的、最具代表性的核苷类似物。在中国上市后的商品名为贺普丁。[2]
药典标准
本品为（-）-1-[（2R,5S）-2-（羟甲基）-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基]胞嘧啶。按无水与无溶剂物计算，含拉米夫定（C8H11N3O3S）应为97.5%～102.0%。
性状
本品为白色或类白色结晶性粉末。
本品在水中溶解，在甲醇中略溶。
熔点
本品的熔点（2010年版药典二部附录ⅥC）为174～179℃。
比旋度
取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含5mg的溶液，依法测定（2010年版药典二部附录Ⅵ E），比旋度为-97°至-99°。
鉴别
（1）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（《药品红外光谱集》975图）一致。如不一致，取本品与拉米夫定对照品分别用甲醇溶解，挥发后测定，本品的红外光吸收图谱应与拉米夫定对照品的图谱一致（2010年版药典二部附录ⅣC）。
（2）在拉米夫定对映体检查项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与系统适用性溶液中拉米夫定峰的保留时间一致。
检查
溶液的颜色
取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含50mg的溶液，照紫外－可见分光光度法（2010年版药典二部附录Ⅳ A），用4cm石英吸收池，在440nm的波长处测定，吸光度不得过0.3。
有关物质
取本品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相稀释制成每1ml中约含0.5μg的溶液，作为对照溶液。精密称取水杨酸对照品适量，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含0.5μg的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%，再精密量取供试品溶液、对照溶液和对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至供试品溶液主峰保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，水杨酸按外标法以峰面积计算不得过0.1%，其他各杂质峰面积乘以各自的校正因子后与对照溶液主峰面积进行比较，杂质Ⅰ的校正峰面积不得大于对照溶液主峰面积的3倍（0.3%）；杂质Ⅱ的校正峰面积不得大于对照溶液主峰面积的2倍（0.2%），其他单个杂质峰面积均不得大于对照溶液主峰的面积（0.1%），杂质总量不得过0.6%（各杂质峰的相对保留时间和校正因子见下表）。
| 杂质 | 相对保留时间 | 校正因子 |
| 胞嘧啶 | 0.28 | 0.6 |
| 尿嘧啶 | 0.32 | 2.2 |
| 杂质Ⅰ | 0.36 | 1.0 |
| 杂质Ⅱ | 0.91 | 1.0 |
| 拉米夫定 | 1.00 | 1.0 |
| 杂质Ⅲ | 1.45 | 2.2 |
| 其他未知杂质 | - | 1.0 |
拉米夫定对映体
取本品适量，加水溶解并稀释制成每1ml中约含0.25mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用水稀释制成每1ml中约含0.75μg的溶液，作为对照溶液。照高效液相色谱法（2010年版药典二部附录ⅤD）测定，用β-环糊精键合硅胶为填充剂；以0.1mol/L醋酸铵溶液－甲醇（95：5）为流动相，检测波长为270nm；柱温为15～30℃，流速为每分钟1.0ml。取拉米夫定分离度混合物A对照品（含拉米夫定与拉米夫定对映体）约2.5mg，置10ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液，量取10μl注入液相色谱仪。拉米夫定峰与拉米夫定对映体峰之间的分离度应不小于1.5。量取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10%，再精密量取供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液中拉米夫定对映体峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.3%）。
残留溶剂-甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三乙胺、四氢呋喃与N,N-二甲基甲酰胺
取2-戊酮0.2ml，置100ml量瓶中，用二甲亚砜－水（1：1）稀释至刻度，摇匀，作为内标贮备液，精密量取20ml，置200ml量瓶中，用二甲亚砜－水（1：1）稀释至刻度，摇匀，作为内标溶液；精密称取甲醇300mg、无水乙醇500mg、异丙醇500mg、二氯甲烷60mg、三乙胺100mg、N,N-二甲基甲酰胺88mg、乙酸乙酯500mg、乙酸异丙酯500mg和四氢呋喃72mg，置同一200ml量瓶中，用二甲亚砜－水（1：1）稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备液，精密量取5ml，置50ml量瓶中，精密加入内标贮备液5ml，用二甲亚砜－水（1：1）稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；取本品约0.5g，精密称定，精密加入内标溶液10ml，振摇使溶解，作为供试品溶液。照残留溶剂测定法（2010年版药典二部附录ⅧP 第三法）测定，采用6%氰丙基苯基－94%甲基聚硅氧烷毛细管色谱柱（如HP-624，105m×0.53mm×3μm），进样口温度为150℃，分流比为10：1，初始柱温为40℃，保持5分钟，然后以每分钟5℃的升温速率升至100℃，再以每分钟10℃的升温速率升至200℃，维持5分钟，载气流速为每分钟5ml，检测器温度为250℃。精密量取供试品溶液与对照品溶液各1μl，分别注入气相色谱仪，记录色谱图，按内标法以峰面积比值计算，三乙胺不得过0.032%，其他均应符合规定。
乙醚、正己烷与甲苯
精密称取乙醚500mg、正己烷29mg和甲苯89mg，置同一100ml量瓶中，用N,N-二甲基乙酰胺稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备液，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用N,N-二甲基乙酰胺稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置顶空瓶中，作为对照品溶液；另取本品约0.5g，精密称定，置顶空瓶中，精密加入N,N-二甲基乙酰胺5ml，摇匀，作为供试品溶液。照残留溶剂测定法（2010年版药典二部附录Ⅷ P 第二法）测定，采用6%氰丙基苯基－94%甲基聚硅氧烷毛细管色谱柱（如HP-624，75m×0.53mm×3μm），进样口温度为200℃，分流比为3:1，初始柱温为40℃，保持5分钟，然后以每分钟10℃的升温速率升至200℃，保持5分钟，载气流速为每分钟5ml，检测器温度为250℃，顶空瓶平衡温度为90℃，平衡时间为30分钟。取供试品溶液和对照品溶液分别顶空进样，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，均应符合规定。
水分
取本品，照水分测定法（2010年版药典二部附录Ⅷ M 第一法 A）测定，含水分不得过0.2%。
炽灼残渣
取本品1.0g，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ N），遗留残渣不得过0.1%。
重金属
取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ H 第二法），含重金属不得过百万分之二十。
含量测定
照高效液相色谱法（2010年版药典二部附录Ⅴ D）测定。
色谱条件与系统适用性试验
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（Zorbax XDB-C18，250mm×4.6mm，5μm，或效能相当的色谱柱）；以0.025mol/L醋酸铵溶液（取醋酸铵1.9g，加水900ml使溶解，用冰醋酸调节pH值至3.8，用水稀释至1000ml）－甲醇（95：5）为流动相；检测波长为277nm；柱温为35℃。取胞嘧啶对照品和尿嘧啶对照品各适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中分别含10μg的溶液，作为溶液（1）。另取拉米夫定分离度混合物B对照品（包含拉米夫定与杂质Ⅱ）5mg，置10ml量瓶中，加流动相2ml，振摇使溶解，再精密加入溶液（1）1ml，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液。量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。胞嘧啶、尿嘧啶、杂质Ⅱ和拉米夫定各峰之间的分离度均应符合要求。
测定法
取本品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.25mg的溶液，精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取拉米夫定对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，结果减去拉米夫定对映体的含量，即得。
药理毒理
拉米夫定是核苷类抗病毒药，对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒（HBV）有较强的抑制作用。拉米夫定可在HBV感染细胞和正常细胞内代谢生成拉米夫定三磷酸盐，它是拉米夫定的活性形式，既是HBV聚合酶的抑制剂，亦是此聚合酶的底物。拉米夫定三磷酸盐掺入到病毒DNA链中，阻断病毒DNA的合成。拉米夫定三磷酸盐不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢，它对哺乳动物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱，对哺乳动物细胞DNA含量几乎无影响。拉米夫定对线粒体的结构、DNA含量及功能无明显的毒性。对大多数乙型肝炎患者的血清HBV DNA检测结果表明，拉米夫定能迅速抑制HBV复制，其抑制作用持续于整个治疗过程。同时使血清转氨酶降至正常，长期应用可显著改善肝脏坏死炎症性改变并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。[3]
毒理
遗传毒性
拉米夫定在微生物致突变试验和体外细胞转化实验未显示致突变活性，但在体外培养人淋巴细胞和小鼠淋巴瘤实验中显示出其微弱的致突变活性。大鼠经口给予拉米夫定2000mg/kg(血药浓度为慢性乙型肝炎患者推荐临床剂量的60-70倍)，未见明显的遗传毒性。
生殖毒性
大鼠经口给予拉米夫定4000mg/kg/天(血药浓度为人临床血药浓度的80-120倍)，其生育力和断奶后仔代的存活、生长、发育未受明显影响。
大鼠和家兔分别经口给予拉米夫定4000和1000mg/kg/天(血药浓度约为人临床推荐剂量血药浓度的60倍)，均未表现出明显的致畸作用。当家兔血药浓度与人临床推荐剂量的血药浓度相近时，出现早期胚胎死亡率升高。但大鼠血药浓度达到相当于人临床推荐剂量血药浓度的60倍时，未见此类现象发生。对妊娠大鼠和家兔的研究结果显示，拉米夫定可以穿过胎盘进入胎仔体内。尚无拉米夫定用于妊娠妇女的充分和严格对照的临床研究资料。
哺乳期大鼠乳汁中拉米夫定浓度和其在血浆中的浓度相近。
致癌性：
大鼠和小鼠的长期致癌试验结果显示，当暴露水平达到人临床暴露水平的34倍(小鼠)和200倍(大鼠)时未表现出明显的致癌性。[4]
药动学
拉米夫定口服后吸收良好，成人口服拉米夫定0.1 g约1 hr左右达血药峰浓度Cmax 1.1-1.5 μg/mL，生物利用度为80-85%。拉米夫定与食物同时服用，可使Tmax延迟0.25-2.5 hr，Cmax下降10-40%，但生物利用度不变。静脉给药研究结果表明拉米夫定平均分布容量为1.3 L/Kg，平均系统清除率为0.3 L/h/kg，拉米夫定主要（>70%）经有机阳离子转运系统经肾清除，清除半衰期为5-7 hr。在治疗剂量范围内，拉米夫定的药物代谢动力学呈线性关系，血浆蛋白结合率低。体外研究显示与血清白蛋白结合率<16-36%。拉米夫定可通过血脑屏障进入脑脊液。拉米夫定主要以药物原型经肾脏排泄，肾脏排泄约占总清除的70%左右，仅5-10%被代谢成反式硫氧化物的衍生物。患者肾功能不全会影响拉米夫定的排泄，对肌酐清除率<30 mL/分的患者，不建议使用本品。肝脏损害不影响拉米夫定的药物代谢过程，对于因年龄增大而肾脏排泄功能下降的老年患者，拉米夫定代谢无显著变化，只有在肌酐清除率<30 mL/分时，才有影响。[3]
适应证
乙肝、乙型肝炎病毒复制的慢性乙型肝炎。
[病人的选择] 1.适合治疗对象慢性乙型肝炎；按全国病毒性肝炎防治方案，确诊为慢性乙型肝炎，性别不限，年龄16岁或以上，并且符合下列标准。 · HBeAg阳性，HBV DNA阳性（HBV DNA阳性系指斑点杂交法，不是PCR法阳性，有条件者可作HBV DNA定量测定。没有条件检测HBV DNA的地方，可以HBeAg阳性为准）。 · HBeAg阴性，抗- HBe阳性，HBV DNA阳性者，考虑有前C区变异情况也适于治疗。 · ALT高于正常，胆红素低于50μmol/L （3.0mg/dL）。 2.不适应治疗对象 ·自身免疫性肝病。 ·遗传性肝病：如肝豆状核变性、Wilson病、血色病、α抗胰蛋白酶缺乏症等。 ·骨髓抑制：血红蛋白<10g/L、白细胞<4x109/L、血小板<80x109/L（迄今为止，在临床研究中并未发现拉米夫定有骨髓抑制作用。对于有骨髓抑制倾向的患者严格遵照医嘱）。 ·有明显心、脑、神经、精神病和不稳定糖尿病。 ·妊娠妇女。[3]
用法用量
本品应在对慢性乙型肝炎治疗有经验的医生指导下使用，推荐剂量为每日一次，每次100mg，饭前或饭后服用均可。
疗程
对于HBeAg阳性的病人，根据已有的研究资料，建议应用本品治疗至少一年，且在治疗后发生HBeAg血清转换(即HBeAg转阴、HBeAb阳性)，HBVDNA转阴，ALT正常，经过连续2次至少间隔3个月检测确认疗效巩固，可考虑终止治疗。
对于HBeAg阴性的病人，尚未确定合适的疗程，在发生HBsAg血清转换或治疗无效(HBVDNA水平或ALT水平仍持续升高)者，可以考虑终止治疗。
对于考虑出现YMDD变异的病人，如果其HBVDNA和ALT水平仍低于治疗前，可在密切观察下继续用药，并必要时加强支持治疗。如果其HBVDNA和ALT持续在治疗前水平以上，应加强随访，在密切监察下由医师视具体病情采取适宜的疗法。如果经过2次至少间隔3个月检测确认HBeAg血清转换，HBVDNA转阴，可考虑终止治疗。对于合并肝功能失代偿或肝硬化的病人，不宜轻易停药，并应加强对症保肝治疗。
如果治疗期间HBVDNA和ALT仍持续在治疗前水平以上，治疗前HBeAg阳性的病人未出现HBeAg血清转换，提示治疗无效，可考虑终止治疗。对于有肝脏组织学检查等其它临床指征显示病情进展合并肝功能失代偿或肝硬化的病人，不宜轻易停药，并应加强对症保肝治疗。
如果终止拉米夫定治疗，在停药后至少4个月内，医生应对病人进行密切随访观察(随访频率根据病人情况而定)，定期检测ALT和胆红素水平，HBVDNA和HBeAg情况，以防肝炎复发。4个月后，可根据临床需要继续随访病人。
肾功能损伤者：
由于肾清除功能下降，中度至严重肾功能损害者服用本品后，血清拉米夫定浓度（药时曲线下面积AUC）有所升高。因此对于血清肌酐清除率 <50ml/min的慢性乙型肝炎病人，应降低本品的用药剂量。按下表所示做剂量调整。
肌酐清除率(毫升/分钟) 首剂量 日维持剂量
30~50之间 20毫升(100毫克) 10毫升(50毫克)
15~30之间 20毫升(100毫克) 5毫升(25毫克)
5~15之间 7毫升(35毫克) 3毫升(15毫克)
5以下 7毫升(35毫克) 2毫升(10毫克)
肝功能损伤者：
对有严重肝功能损伤者，包括晚期肝病等待接受肝移植患者的研究数据表明，除非患者合并肾功能损害，否则单纯肝功能不全不会对拉米夫定的药代动力学有显著影响。药代动力学研究结果提示，对有中度或重度肝脏损害的患者不必调整用药剂量。[4]
不良反应：
在警告和注意事项中也描述了在使用拉米夫定时报告的多种严重不良事件(乳酸酸中毒和伴有脂肪变性的严重肝脏肿大，乙型肝炎的治疗后加重，胰腺炎，与药物敏感性下降和治疗反应减弱相关的病毒突变的出现)。
在慢性乙型肝炎病人中进行的临床研究显示，多数患者对拉米夫定有良好的耐受性。不良事件的发生率在拉米夫定组和安慰剂组病人中相似。详见下表。最常见的不良事件为不适和乏力，呼吸道感染、头痛、腹部不适和疼痛、恶心、呕吐和腹泻。在中国进行的2200例IV期临床研究中还观察到以下不良反应：口干1例，全身猩红热样皮疹1例，磷酸肌酸活性酶和血小板降低1例，重症肝炎住院1例。
在临床活动中的观察：在拉米夫定获准在临床使用期间发现了下列事件。由于这些事件来自一组样本量不详的人群的自愿报告，因此，不能对发生率做出估计。之所以收录这些事件，是因为这些事件的严重性、报告频率、可能与拉米夫定存在因果关系或所有这些因素的综合结果。
消化系统： 胃炎；内分泌和代谢：高血糖；全身： 无力； 血液和淋巴系统： 贫血，纯红细胞再生障碍，淋巴结病，脾肿大。
肝脏和胰腺：乳酸酸中毒和脂肪变性，胰腺炎，治疗结束后肝炎加重(参见警告和注意事项)；过敏：过敏反应，风疹；肌肉骨骼：横纹肌溶解；
神经系统：感觉异常，外周神经病变；呼吸系统：呼吸音异常/哮鸣。
皮肤：脱发，瘙痒，皮疹。[4]
禁忌
对拉米夫定或制剂中其他任何成份过敏者禁用。[4]
注意事项
- 应提请病人注意，拉米夫定不是一种可以根治乙型肝炎的药物。病人必须在有乙肝治疗经验的专科医生指导下用药，不能自行停药，并需在治疗中进行定期监测。至少应每3个月测一次ALT水平，每6个月测一次 HBV DNA 和HBeAg。
- HBsAg阳性但ALT水平正常的病人，即使HBeAg和/或HBV DNA阳性，也不宜
开始拉米夫定治疗，应定期随访观察，根据病情变化而再考虑。
- 随拉米夫定治疗时间的延长，在部分病人中可检测到乙型肝炎病毒的YMDD变异株，这种变异株对拉米夫定的敏感性下降(参见[临床研究 部分)。如果病人的临床情况稳定，HBVDNA和ALT水平仍低于治疗前，可继续治疗并密切观察。有少数病人在出现YMDD变异后，由于拉米夫定的作用降低，，可表现为肝炎复发，可出现HBVDNA和ALT水平回升到治疗前水平或以上。一些有YMDD变异的病人，特别是在已伴有肝功能失代偿或肝硬化的病人，有罕见报告病情进展导致严重后果甚至病例死亡，由于在这种情况下停用拉米夫定也可能导致病情进展，因此对于在使用拉米夫定治疗过程中出现肝功能失代偿或肝硬化的病人，不宜随意停用拉米夫定。所以，如果疑及出现了YMDD变异，应加强临床和实验室监测可能有助于做出治疗决策。
- 到目前为止，尚无拉米夫定治疗乙型肝炎合并丁型肝炎或丙型肝炎的长期疗效资料。拉米夫定治疗HBeAg阴性的病人，或同时接受免疫抑制剂治疗，包括肿瘤化疗的病人的资料有限。
- 如果HBeAg阳性的病人在血清转换前停用本品，或者因治疗效果不佳而停药
者，一些病人有可能出现肝炎加重，主要表现为HBV DNA重新出现及血清 ALT升高。
- 如果停止拉米夫定治疗（参见用法用量），应对病人的临床情况和血清肝功能指标(ALT和胆红素水平)进行定期监测至少4个月，之后根据临床需要进行随访。对于在停止治疗后出现肝炎复发的病人重新开始拉米夫定治疗的资料尚不充分。
- 对于有接受器官移植或晚期肝病如失代偿性肝硬化的病人，病毒复制的风险更大，预后较差。该组病人中的安全性和疗效尚未确立。目前尚无足够的临床研究资料用以批准拉米夫定用于接受器官移植或晚期肝病如失代偿性肝硬化病人的治疗。据国外有关临床研究资料，合理应用拉米夫定可提高肝功能失代偿患者的近期生存率，在这些病人中，不宜停用拉米夫定。但作为抗病毒药物，拉米夫定不能逆转肝脏结构终末期的改变及其并发症，因此对这些病人还应考虑其它(包括肝移植的)更有效的治疗。对于有HIV并发感染的患者，如果正在接受或打算接受拉米夫定或拉米夫定-齐多夫定合并治疗， 应维持拉米夫定用于 HIV 感染的推荐剂量 (通常每次150 毫克，每日两次给药， 同时与其它抗逆转 录病毒类药物合用)。对于并发HIV感染，但不需要抗逆转录病毒治疗的患者，如单用拉米夫定治疗慢性乙肝，有出现HIV突变的可能。
- 目前尚无本品用于孕妇的资料，故仍应对新生儿进行常规的乙型肝炎免疫接种。
- 对驾驶和机械操作能力的影响：目前还没有关于拉米夫定对驾驶或操作机械能力影响的研究。另外，对药物的药理学研究结果也不能准确预测拉米夫定对这些活动有不良影响。[4]
警告：
- 乳酸性酸中毒/伴脂肪变性的严重肿大：在高剂量核苷类药物联合治疗HIV感染病人的过程中，有报告出现乳酸性酸中毒，包括致死性病例，通常合并严重的肝肿大和肝脏脂肪变性。在乙型肝炎合并失代偿肝病的病人中，这类事件偶有报告，一旦发生了提示有乳酸性酸中毒的临床表现和实验室检查结果应中止治疗。
- 肝炎的治疗结束后恶化：在停止拉米夫定治疗后已经发生了肝炎恶化的临床表现和实验室检查证据(除了在停止治疗后经常观察到的HBVDNA重新出现 之外，主要通过血清ALT升高来检测这些证据。治疗1年后的病人停药后观察16周，ALT升高的发生率见下表)。尽管大多数事件似乎是自限性的，但已有报告在一些病例中发生死亡。尚不清楚是否与终止拉米夫定治疗之间存在因果关系。在停止治疗后，必须通过临床随访和实验室随访对病人进行密切监测至少几个月。尚无充分的证据能够确定，重新开始治疗是否能改变治疗后肝炎恶化的病程。
2项安慰剂对照研究中的治疗后ALT升高情况表
- 胰腺炎：在接受本品治疗的艾滋病毒(HIV)感染的病人中，有关于胰腺炎和周围神经系统疾病(或感觉异常)的报道。[4]
孕妇及哺乳期妇女用药：
本品对妊娠妇女的安全性尚未确立。对动物的生殖研究表明它没有致畸性，对雌性和雄性的生殖能力也没有影响。当给妊娠家兔服用相当于人类治疗剂量的药物时，可增加早期胚胎死亡的机会。拉米夫定可通过被动转运穿过胎盘，新生动物体内的血清药物浓度与母体和脐带内的相似。
目前尚无本品用于孕妇的资料，因此服药期间不宜妊娠。
对于使用拉米夫定期间不慎怀孕的妇女必须考虑到停止拉米夫定治疗后肝炎复发的可能性，是否终止妊娠，须权衡利弊与患者及其家属商量。
哺乳：
口服给药后，拉米夫定在母乳中的浓度与血浆中的相似(范围在1～8 g/ ml(4.4-34.9 mol/L))，故建议正在服药的妇女不要哺乳婴儿。[4]
药物相互作用：
由于本品的药物代谢和血浆蛋白结合率低，并主要以药物原型经肾脏清除，故与其它药物代谢物之间的潜在相互作用的发生率很低。
拉米夫定主要是以活性有机阳离子的形式清除。在与具有相同排泄机制的药物同时使用时，特别是当该药物的主要清除途径是通过有机阳离子转运系统的主动肾脏分泌时(如三甲氧苄氨嘧啶)，应考虑其相互作用。其他部分以这种机制清除的药物(如雷尼替丁，西咪替丁)，经研究表明与拉米夫定无相互作用。
主要以活性有机阴离子形式或经肾小球滤过排出的药物与拉米夫定不会发生具有显著临床意义的相互作用。
拉米夫定与三甲氧苄氨嘧啶(160mg)/磺胺甲恶唑(800mg)同时服用后 ，可使拉米夫定的暴露量增加40%。但拉米夫定并不影响三甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑的药代动力学特性。所以除非患者有肾功能损伤，否则无须调整拉米夫定的用药剂量。
当拉米夫定与齐多夫定同时服用时，可观察到齐多夫定的Cmax有适度的增加，约28%，但系统生物利用度（药时曲线下面积AUC）无显著变化。齐多夫定不影响拉米夫定的药代动力学特性（参见药代动力学）。
同时使用拉米夫定与 -干扰素，二者之间无药代动力学的相互作用； 临床上未观察到拉米夫定与常用的免疫抑制剂(如，环孢霉素A)之间明显的不 良相互作用。但尚未对此进行正式的研究。
同时使用拉米夫定和扎西他滨(zalcitabine)时，拉米夫定可能抑制后者在细胞内的磷酸化。因此建议，不要同时使用这两种药物。[4]
药物过量：
在有限的关于人类急性服用过量药物后果的资料中，没有死亡发生，且患者均已康复。过量服用后未见特殊的体征和症状。
虽然对此尚无相关的研究，如果发生了药物过量，要对患者进行监护，并按要求给予常规的支持性治疗。因为拉米夫定可透析清除，所以当用药过量且出现临床症状或体征时，可采取连续的血液透析进行治疗。[4]
应用
拉米夫定作为抗病毒药，用于乙型肝炎病毒感染所致肝胆疾病的治疗。
拉米夫定英文名称为Lamivudine，化学名为2’3’-双脱氧-3’-硫代胞嘧啶（2’－3’deoxy-3’-thiocytidine），又称3-TC。在中国上市后的商品名为贺普丁。国内外随机对照临床试验表明，每日口服100 mg 可明显抑制HBV DNA 水平， HBeAg 血清学转换率随治疗时间延长而提高，对HbeAg阳性患者治疗1、2、3、4 和5 年后HBeAg血清转换率分别为22% 、29% 、40%、47%和50%[1-3] ；治疗前ALT 水平较高者，一般HBeAg 血清学转换率也较高[56-60]。长期治疗可以减轻炎症，降低肝纤维化和肝硬化的发生率[1,2]。随机对照临床试验表明，本药可降低肝功能失代偿和HCC（肝细胞癌）发生率[21]。在失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能，延长生存期[61- 63]。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好[64,65]。
对乙型肝炎肝移植患者，移植前用拉米夫定；移植后，拉米夫定与HBIG 联用，可明显降低肝移植后HBV 再感染，并可减少HBIG 剂量。
治疗乙肝
乙肝病毒很难被彻底消灭。无论是干扰素还是核苷酸类似物都只能抑制乙肝病毒的复制，短期治疗（≤1年）停药后，患者的HBV DNA水平都会出现大幅度反弹，这就证明了乙肝治疗需要“长治”才能“久安”；在做到长期治疗的同时，规范用药也不容忽视。甚至耐药，导致疾病进展。因此，在治疗期间一定要做到长期用药、规范用药。
疗效
判断抗病毒治疗的疗效要看它是否能够减少肝硬化和肝癌的发生，4种口服抗病毒药物在抑制乙肝病毒复制和e抗原转阴上的效果都不错，但只有拉米夫定有超过10年的延缓疾病进展、减少肝硬化使肝癌发生的临床数据。研究显示拉米夫定抗病毒治疗3年能够使肝硬化的发生率降低55%，肝癌的发生率降低51%；拉米夫定10年随访数据证实：75%的肝纤维化患者达到了组织学改善，其中18.8%患者的肝纤维化被完全逆转。可见，只有长期治疗疗效好的药物才能使患者最大程度的获益。患者在选择抗病毒药物时更需关注长期的治疗效果。
副作用
因应用核苷（酸）类似物的乙型肝炎患者须接受长期治疗，甚至终身治疗。该类药物引起的不良反应亦受到广泛关注。动物实验中的致实体瘤的风险困扰着医生和患者。而应用核苷（酸）类似物引起的不良反应的文献报道如肌病、肾毒性、周围神经病、乳酸酸中毒等更是关注的焦点。这些由药物引起的副作用一旦出现却没有及时采取措施，很有可能危及生命。因此，高度重视口服抗病毒药物的安全性，定期检测CK等指标，对坚持长期治疗起着积极的作用。比较4种口服抗病毒药物，其中拉米夫定已上市十年，是用于治疗慢乙肝的口服抗病毒类药物中上市最早的药物，适用人群最广，安全性好。
注意事项
⒈治疗期间应由有经验的肝炎专科医生对患者的临床情况及病毒学指标进行定期检查。
⒉少数患者停止使用拉米夫定后，肝炎病情可能加重。因此如果停用该品，要对患者进行严密观察，若肝炎恶 化，应考虑重新使用该品治疗。
⒊对于肌酐清除率<30毫升/分的患者，不建议使用该品。
⒋妊娠期间一般不应使用该品，除非在特殊情况下，医生考虑使用该品对孕妇有利，妊娠最初三个月的患者不宜使用该品哺乳妇女服用该品时不必停止哺乳。除非拉米夫定对婴儿的潜在危险超过对母亲的益处。
⒌尚无资料显示孕妇服用该品后可抑制乙型肝炎病毒的母婴传播。故仍应对新生儿进行常规的乙型肝炎免疫接种。
⒍该品治疗期间不能防止病人将乙型肝炎病毒通过性接触或血源性传播方式感染他人，故仍应采取适当防护措施。
⒎拉米夫定与具有相同排泄机制的药物（如：甲氧苄啶）同时使用时、拉米夫定血浓度可增加40%，无临床意义，但有肾脏功损害的患者应注意。
抑制病毒性
拉米夫定是核苷类似物，而核苷酸则是合成人体遗传物质DNA和RNA的原料(DNA和RNA实际上就是许多核苷酸手拉手排成一长串构成的）。核苷类似物在结构上模拟核苷酸的结构，但却不具有核苷酸的功能。因此在DNA合成过程中，核苷类似物可以掺入进去，但却不能合成有正常功能的核酸链，从而使病毒的复制终止。拉米夫定模拟的是胞嘧啶，其结构与人的天然的胞嘧啶结构不同，他只能作用于病毒，而对人体没有副作用。拉米夫定作为一种新的核苷类似物广泛被医患接受，是临床应用中疗效较好的、具代表性的核苷类似物。它的作用机制为抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶活性，并对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用。
其他
疗程，2011年新版《指南》指出：治疗乙肝的总疗程至少应达到2年以上。并且，即使达到停药指征巩固治疗时间越久，患者复发率越低，这与2010年新版中国乙肝防治指南对慢乙肝患者治疗时间意见完全一致。一项关于经治患者用药时间与复发率的调研显示：巩固治疗时间少于1年，患者的复发率可达61.9%，反之巩固治疗时间超过1年者，患者的复发率仅为8.7%。
服用时间
拉米夫定可以长期服用。拉米夫定是上市时间最久，临床经验最多的抗病毒药物。长期规范的治疗可有效的减少、延缓疾病进展。《指南》指出，乙肝治疗的最终目标是“减少肝硬化、肝癌的发展”。而在乙肝治疗领域内具有里程碑意义的4006的3年研究发现，经过核苷类药物（拉米夫定）治疗32个月后，可以把疾病进展减少55% ，肝癌的发生率减少51%。拉米夫定10年随访结果更是发现：坚持长期口服抗病毒药物的治疗不仅可使肝纤维化得到显著改善，甚至使得部分患者早期肝硬化得到逆转。
长期服用的副作用
1.服用拉米夫定后，有10%的患者有短暂的淀粉酶和脂肪酶的升高。
2.长期服用后，一般是治疗超过6个月以上的患者，可能会出现HBV病毒DNA聚合酶的变异(常见的称YMDD变异)。但研究也认为，该种情况下继续应用拉米夫定仍有临床疗效。
3.拉米夫定在所有研究过的患者人群中耐受性良好。在二期和三期临床试验中，没有因总剂量增加和疗程的延长而出现相关不良反应的发生率的增加。推荐阅读恩替卡韦。
4.拉米夫定长期治疗可显著延缓HBeAg阳性慢性乙肝患者疾病进展(P<0.005)，减少肝硬化肝癌的发生。有学者研究观察了拉米夫定治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者5年的长期疗效。研究结果显示，拉米夫定可持续抑制病毒复制，持续维持ALT复常，HBeAg血清学转换率随治疗时间的延长而提高，HBeAg血清学转换持续的患者比例为80%。
5.虽然拉米夫定治疗乙肝的效果明显，但采用拉米夫定治疗6个月以上者可以发生乙肝病毒变异。治疗1年后，乙肝病毒变异的发生率为10%~20%，且随着治疗时间的延长，变异出现率升高。
长期服用的不利影响
拉米夫定是核苷类抗病毒药物，主要适用于成年慢性乙肝患者的治疗，可有效抑制病毒的复制，同时促进受损肝细胞的修复与再生。此药有一定的治疗效果，但不宜长期服用，主要是因为：
拉米夫定这种药通常需长期服用，疗程较长，但是很多患者反应，在长期服用此药的过程中会有很多不良问题出现，比如会让患者出现一些不良的症状，如头晕、头痛、乏力、恶心、呕吐、消化不良等等，其实这些不良症状并不是患者们最在意的，因为除此之外，长期服用此药会导致耐药性发生，而且不易停药，因为一旦停药不当，很可能会导致病情再次反弹，严重影响前期的治疗效果，所以有不少患者认为此药不宜长期服用。
停药标准
拉米夫定长期治疗后，可使HBV多聚酶基因发生多位点变异，出现耐药性，突然停药后，病毒的变异株和剩余的野生株可能重新活跃，加速复制，所以部分患者会出现停药后的“反跳” 现象，HBV-DNA、HBeAg重新转阳，转氨酶升高，个别患者甚至会出现黄疸和肝功能失代偿，病情加重，因而服用拉米夫定者不宜突然停药。
停服拉米夫定确实很有讲究，也确实不能随意停用。专家们对停用拉米夫定是这样认识的：1、拉米夫定用药周期较长，至少在18个月以上。
⒉慢性乙肝患者服用拉米夫定1年后，HBeAg转为抗-HBe?HBV-DNA转阴，肝功能正常，症状已消失，还要坚持服用半年，如无变化才考虑停药。
⒊慢性乙肝病人在治疗前HBeAg为阴性，但是，HBV-DNA为阳性，拉米夫定必须服用2年，HBV DNA转阴后可考虑停药。
⒋慢性乙肝病人在服用拉米夫定治疗过程中，如果转氨酶（ALT）明显升高，达到500单位以上，甚至发现黄疸，此时不可轻易停药，应当联合其它抗病毒药（请咨询在线医生），同时联用大剂量胸腺肽和保肝药、对症治疗，直到病情稳定半年后才考虑停药。
⒌服用拉米夫定治疗6个月，转氨酶（ALT）升高<500单位，HBV DNA水平较治疗前高，并持续不降，可考虑停药，或改用其他抗乙肝病毒药（如博尔泰力）治疗。
⒍治疗过程中如果发现乙肝病毒YMDD变异，转氨酶（ALT）轻度升高，此时一边观察，一边继续服药，不必急于停药，病人仍可受益。
拉米夫定停药后是否会复发，这要根据治疗后体内病毒的情况而定。
⒈未完全清除乙肝病毒，停药后易复发。为了防止停药后复发，大家认为延长疗程或可减少复发，因此疗程应为1~2年或更长。如复发，再以拉米夫定治疗，往往仍有效。公认，停药应在e抗原/e抗体血清转阴后继续用药3~6个月，经复查仍为血清转阴，才可停药，总疗程不少于1年。
⒉若乙肝病毒变异，产生耐药性。变异的表现为乙肝病毒DNA由阴性又转为阳性，血清ALT又升高，这种变异发生的时间早者用药半年，迟者几年以后。有报道用药1年中耐药性的发生率为10%~25%，随着用药时间的延长，耐药者也增多。若服用拉米夫定6个月以上，ALT升高，乙肝病毒DNA阳性或滴度增加，应考虑乙肝病毒有变异的可能。但如果ALT高于正常值的5倍以上，且有肝功能恶化，应停用拉米夫定，同时还应寻找能使肝病加剧的其他原因，如酗酒、吸毒、服用其他药物等，还有当心有否其他肝炎病毒感染，或并发肝细胞癌等。如确系乙肝病毒变异所致，可换用其他抗病毒药（如泛昔洛韦），并加强护肝治疗。
如果复发，处理方法为：
⑴用药前详细介绍该药特点和注意事项，在患者承诺遵守医嘱的前提下应用拉米夫定。
⑵用药过程中定期复查肝功能和病毒复制指标，开始服药后15日复查1次肝功能，肝功正常后可2-4个月左右复查1次。HBV-DNA 1-2个月查1次，HBv-DNA转阴后可3个月复查1次。服药后4个月复查HBeAg。一般来说，HBV-DNA和HBeAg转阴后再巩固3个月方可停约。
⑶在病情好转后经常督促患者按时服药，及时消除患者道听途说的所谓“新药”、“特效药”的迷惑，防止患者自行停用拉米夫定改用其他药品，引起病情复发。
⑷在疗程结束时应用干扰素等药序贯治疗，或用苦参素等抗病毒药联合治疗。也可在用拉米夫定的同时配用其他抗病毒药，或配合中药辨证施治，有利于防止或减少复发。
⑸长期应用拉米夫定后少数患者HBv变异，可以考虑改用思替卡书或阿德福韦，据报道对已经产生变异的耐药病毒，二者仍具有良好作用。
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