是指能在极低浓度下即可非特异地刺激多数T细胞克隆活化增殖，产生极强免疫应答的物质。超抗原可分为外源性超抗原（如金黄色葡萄球菌肠毒素、链球菌致热外毒素、M蛋白等），以及内源性超抗原，如小鼠乳腺瘤病毒(MMTV)和人类免疫缺陷病毒(HIV—gpl20)。超抗原的生物学意义是：①参与某些病理过程，如细菌性食物中毒、某些类型的休克、AIDs；②诱导自身免疫应答，引起某些自身免疫病；③诱导免疫抑制，即T细胞因过度激活而消耗，导致T细胞功能或数量失调；④诱导抗瘤效应，即大量T细胞的活化并分泌大量细胞因子，从而增强对瘤细胞的杀伤活性。
中文名超抗原
分 类外源性超抗原
外文名superantigen，sAg
优 点参与某些病理过程
超抗原
超抗原( superantigen) 是迄今为止发现的能力最强的T细胞丝裂原。浓度不超过0. 1pg/ mL 的细菌超抗原就能够引发机体发热,休克甚至死亡。超抗原以完整形态结合到抗原提呈细胞(APC) 表面表达的MHC Ⅱ类分子的抗原结合沟槽的外侧。而后与T 细胞受体( TCR) 的β链V 区结合。例如中毒性休克综合征毒素( TSST) 激活表达Vβ2的T 淋巴细胞,葡萄球菌外毒素B ( SEB) 激活表达Vβ3 、Vβ12 、Vβ14 、Vβ15 、Vβ17 、Vβ20 的T 淋巴细胞。而人类T 淋巴细胞总共只表达大约24 种主要的Vβ成分,因而每种超抗原都能够激活大约20 %的T 淋巴细胞,而普通抗原仅仅能够激活10 - 5～ 10 - 6个T 淋巴细胞。超抗原激活大量的T淋巴细胞的同时,使得机体释放大量的促炎性细胞因子,例TNF2α,IL21β, IFN2γ以及IL22 ,而这些细胞因子可以间接的增强超抗原对机体的毒性反应。
细菌性超抗原
上世纪60 年代末期,Bergdoll 等人首先在金黄色葡萄球菌中发现一种分泌性的外毒素并将其命名为葡萄球菌外毒素A(SEA) 。这种外毒素可以引起呕吐与腹泻等临床表现。但是这种外毒素所具有的T 细胞丝裂原活性却是在很多年以后才被发现。直到1989 年,Marrack 等人才首次提出超抗原的概念,并且提出丝裂原是通过大量激活具有相同的T 细胞受体复合物( TCR) 的β链V 区结构域的T 淋巴细胞来发挥作用。在过去的几年中主要由于很多微生物基因序列测定的完成,相当多种类的新超抗原被发现。
现在共有12 种超抗原来自A 族链球菌( GAS) ,主要来源于化脓性链球菌, 包括致热外毒素A , C , G2M ( SPEA ,
SPEC ,SPEG2M) ,链球菌超抗原(SSA) 以及链球菌丝裂原外毒素1 ,2 (SMEZ1 ,2) 。通过结构比较,来源于金黄色葡萄球菌与化脓性链球菌的超抗原共同组成了一个大的蛋白家族,提示它们可能来源于一个共同的原始超抗原。它们相互间的氨基酸序列的同源性变化较大(从15. 5 %到90 %不等) 。然而所有的超抗原都包含有一个共同的氨基酸标签: K2X(2)2〔L IVF〕2 X(4)2〔L IVF〕2 D2X(3)2R2X(2)2L2X(5)2〔L IV〕2Y(PS00278) 。在已知晶体构象的11 种超抗原中,尽管它们氨基酸序列有很大的不同,但其空间构象却十分相似。在链球菌产生的超中,SPE2A ,SPE2H ,SPE2I 与SSA 从进化角度看关系较为紧密,属于同一亚类,而且这些超抗原基因均位于可移动的成分上,这一亚类可能是由金黄色葡萄球菌超抗原水平转移而来,而不是由链球菌超抗原进化而来。
也有超抗原存在于C 族链球菌中,例如马链球菌产生致热外毒素H , I ,L ,M( SePE2H , I ,L ,M) ,它们相应的与化
脓性链球菌产生的超抗原SPE2H ,SPE2I ,SPE2L 以及SPE2M 的序列同源性超过98 %。这些由马链球菌超抗原很有可能是由化脓性链球菌超抗原水平转移而来。此外无乳链球菌也含有两种超抗原:SDM与SPE2Gdys。SDM 和SPE2Gdys分别与化脓性链球菌超抗原SPE2M3 ,SPE2G同源性较高。这些C 族链球菌超抗原相对于化脓性链球菌超抗原的氨基酸序列的变异并不会影响它们与MHC Ⅱ类分子和T细胞受体的结合,说明它们与A 族链球菌超抗原功能也相似。SPE2H 与SPE2I 均位于缺陷型前噬菌体SF370. 2 内,SPE2L 则位于有活性的前噬菌体Φnih1. 1。这些发现均表明超抗原基因在A 族链球菌与非A 族链球菌之间的水平转移相对于在A 族链球菌与金黄色葡萄球菌之间更容易发生。
超抗原也存在于G2菌株中,例如假结核耶尔森氏菌与关节炎支原体菌。假结核耶尔森氏菌超抗原主要与人类T 细胞受体Vβ3 ,9 ,13. 1 和13. 2 结合。而关节炎支原体菌超抗原(MAM) 则与人类T 细胞受体Vβ6 与Vβ8 结合。假结核耶尔森氏菌与关节炎支原体菌产生的超抗原与前面提到的传统超抗原相比,其氨基酸序列差异极大,并且缺乏传统超抗原共有的标签序列,因此推测它们发挥作用的方式也将不同于前面提到的传统超抗原,有待于进一步研究证实。
在2000 年,在已经完成基因组测序工作的葡萄球菌中发现一个含有5 个基因的新的基因簇。这些基因的表达产
物被命名为葡萄球菌外毒素样毒素125 (SET125) ,在这些基因的表达产物中存在超抗原的标签序列: K2X(2)2〔L IVF〕2 X( 4 )2〔L IVF 〕2 D2X ( 3 )2R2X ( 2 )2L2X ( 5 )2〔L IV 〕2 Y(PS00278)。并且这些蛋白与中毒性休克综合征毒素( TSST) 的的氨基酸序列同源性很高。葡萄球菌外毒素样毒素125 (SET125) 均由金黄色葡萄球菌分泌并可刺激机体产生高滴度的抗体。葡萄球菌外毒素样毒素3 (SET3) 的晶体结构研究显示其为典型的超抗原。尽管它们的功能没有明确,但它们均位于毒力岛内,提示它们可能是新的毒力因子,极有可能参与了细菌逃避机体免疫系统攻击的机制。
病毒性超抗原
人们首先在小鼠乳腺病毒(MMTV) 发现了超抗原成分。小鼠乳腺病毒(MMTV) 是B 型逆转录病毒。该成分早在1973年就被发现,并被命名为次要淋巴细胞刺激抗原。但直到上世纪90年代才确定其为超抗原。这个超抗原基因后来被发现位于小鼠乳腺病毒(MM TV)基因组的3’长末端重复序列(L TR)内,其序列与已知细菌超抗原的序列完全不同。其基因产物为一个45kD的Ⅱ型跨膜蛋白,在C末端拥有10214个氨基酸多变区。这个超抗原成分在小鼠乳腺病毒(MM TV)的生命周期中起非常关键的作用。当小鼠乳腺病毒(MM TV)刚感染肠道B细胞时这个超抗原成分可通过刺激B细胞大量增殖的方式来促进病毒的复制。这个内源性超抗原成分可以按照孟德尔遗传法则进行遗传,从而在胸腺内造成T淋巴细胞自我耐受,并导致T淋巴细胞数量的大量减少。当这种T淋巴细胞数量大量减少的小鼠再次遇到携带相同超抗原的小鼠乳腺病毒(MM TV)时就会由于缺乏可反应的T淋巴细胞而避免被感染。因而完整的免疫系统是其感染的必备条件。
1996年,Sutkowski等在EB病毒( EBV)中发现可以表达的超抗原成分。2001年,这一研究小组发现表达这一超抗原蛋白的其实是人类内源性逆转录病毒K218 ( H ERV K218)病毒包膜蛋白基因的等位基因,而EB病毒可激活该基因转录。该基因位于人类1号染色体上CD48的第一个内含子中,其上游含有一个EB病毒( EBV)诱导的增强子。除EB病毒( EBV)之外, IFN2α也可以诱导这一基因的表达。
最近有一种HIV编码的调节蛋白(Nef)被认为是一种超抗原。Nef可以刺激大量T淋巴细胞增殖,同时产生大量的细胞因子,如IL22 , IFN2γ。并且这种大量增殖的T淋巴细胞可以促进HIV病毒的复制〔19〕。在HIV感染的过程中, Nef的作用推测如下:当感染HIV的细胞裂解后, Nef以可溶的状态被释放出来,结合到抗原提呈细胞的HL A2DR位点,或者与感染HIV的T淋巴细胞整合成为其细胞膜的一部分。然后再提呈给未感染的T淋巴细胞,促进T淋巴细胞大量增殖,同时释放大量的细胞因子,例如IL22与IFN2γ。
效应
超抗原对免疫系统有很大的影响,包括急性和长期效应。急性效应包括食物中毒和中毒性休克综合征。长期效应包括自身免疫性疾病(例如多发性硬化)和免疫缺陷(例如HIV相关的疾病)。这些效应通常对机体是有害的,但如果合理利用的话,超抗原仍然可以对机体产生积极的作用,例如增强机体的免疫反应。利用超抗原可以快速、大量的增强免疫反应的特性在肿瘤治疗中可收到不错的疗效。这一疗效主要是由于超抗原可大量激活细胞毒性T淋巴细胞(CTL)与N K细胞,从而使得细胞毒性T淋巴细胞(CTL)与N K细胞参与的免疫细胞介导的杀肿瘤细胞活性相应增强。此外被超抗原大量激活的T淋巴细胞分泌的具有抗增殖作用的IFN2γ也增强了这种抗肿瘤活性。
3. 1 食物中毒 在葡萄球菌引起的食物中毒中,SEA2SEE以及SEG2SEI作为潜在的胃肠道毒素起着很重要的作用。这种胃肠道毒素功能并不属于传统意义上的超抗原活性范畴。研究发现在这些外毒素N端结构域的高度可变的二硫化物环与胃肠道毒素功能关系密切。
3. 2 中毒性休克综合征( TSS) 由金黄色葡萄球菌引起的中毒性休克综合征( TSS)可以被看作是一种由毛细血管通透性增强引起的综合征,包括高热,高血压,皮肤瘀斑以及多器官功能衰竭等等。将金黄色葡萄球菌产生的超抗原SEB注射到BALB/ c小鼠体内后会出现衰竭、竖毛、腹泻、低血压、低血糖、体重减轻等症状。由金黄色葡萄球菌产生的TSS也被认为是引起这一症状的主要因素。有研究发现TN F2α和IFN2γ在中毒性休克综合征( TSS)中起着很重要的介导作用。
3. 3 链球菌中毒性休克综合征( TSST) 由化脓性链球菌引起的链球菌中毒性休克综合征( TSST)是链球菌感染引起的疾病中最严重的一种,死亡率超过50 %。临床症状与中毒性休克综合征( TSS)十分相似,只是在链球菌中毒性休克综合征( TSST)中,菌血症,肌炎以及坏死性筋膜炎经常出现。
3. 4 急性风湿热(ARF) 急性风湿热(ARF)是一种感染后的后遗症,是一种可引起儿科心脏疾病的主要因素。主要发生在咽部感染化脓性链球菌的青少年。产生超抗原SPE2K/ L的化脓性链球菌血清型M3、M89和产生超抗原SPE2M、SPE2M 3的化脓性链球菌血清型M18是这种疾病的主要致病菌。
3. 5 川崎病( KD) 川崎病( KD)是一种病因未知的常见于5岁以下儿童的多脏器血管炎,是目前儿童后天性心血管疾
病的主要病因。川崎病( KD)的临床表现与链球菌中毒性休克综合征( TSST)、中毒性休克综合征( TSS)以及猩红热非常类似。川崎病( KD)患者常出现T淋巴细胞和单核细胞大量增殖。早期静脉注射免疫球蛋白可收到较好的疗效。种种迹象表明超抗原可能与这种疾病有关。有证据表明假结核耶尔森氏菌超抗原( YPM2A , YPM2B)可能与川崎病( KD)有关。
3. 6 自身免疫性疾病 迄今为止,超抗原激活大量的针对特殊的自身抗原的T淋巴细胞从而导致或加重自身免疫性疾病的理论还没有被直接证明。但有研究表明在条件合适的情况下,超抗原确实可以打破自身反应T淋巴细胞的免疫耐受或抑制状态,从而导致自身免疫性疾病。多发性硬化(MS)是一种中枢神经系统的炎性脱髓鞘的自身免疫性疾病,其症状主要为麻痹,语言、运动及视觉功能受损。在炎性脱髓鞘疾病的研究中,实验过敏性脑脊髓炎( EAE)是一种常用的动物模型。比较风湿性关节炎患者与正常人的外周血与关节滑液中的Vβ14 + T淋巴细胞,结果表明超抗原也可导致风湿性关节炎这一慢性自身免疫性疾病。银屑病是一种表皮炎性疾病,主要特征为表皮角质过度增生以及炎性渗漏。由A族链球菌产生的多种超抗原刺激而大量增生的T淋巴细胞在银屑病的皮肤损伤中起重要的作用,如SPE -A ,SPE2C刺激的Vβ2+T淋巴细胞及SPE2C刺激的Vβ15 + T淋巴细胞。这一发现表明超抗原可能引起或恶化银屑病。胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)是由于胰腺β细胞被自身免疫系统攻击而导致的。研究发现自身反应性Vβ7 + T淋巴细胞参与了该过程 ,这一发现表明超抗原可能是这种疾病的病因之一。最近从胰岛素依赖性糖尿病 ( IDDM)患者中分离到一种内源性人类逆转录病毒 ,该病毒可以刺激 Vβ7+ T淋巴细胞大量增殖。因而推测这种病毒性来源的超抗原是胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)致病因素之一。
3. 7 免疫缺陷 被超抗原大量激活的T淋巴细胞会变得无活性甚至被清除 ,继而导致免疫缺陷。这种免疫缺陷可能
是由于被激活的T淋巴细胞的TCR内在化引起的。
针对超抗原的治疗措施
IFN2β在1993年被美国 FDA批准用于多发性硬化复发时的治疗。尽管IFN2γ能够改善多发性硬化的症状 ,但其
副作用如骨髓抑制、羊中发现了一种特殊的Ⅰ型干扰素(IFN) IFN2τ,最初被认为是一种孕激素,但后来发现其有抗病毒活性,而且这种抗α非常相近。与IFN2体重下降等等却不能忽视。研究人员在病毒活性与人的 IFN2β不同的是IFN2τ在高浓度的时候没有细胞毒性 ,不会引起骨髓抑制、体重下降等等副作用。进一步研究发现, IFN2τ的保护性作用主要由 CD 4+ Th2抑制细胞以及一些抑制性细胞因子如 IL210 , T GF2β等等共同介导。结构分析结果明,IFN2τ的 N端与其副作用的减少相关。
IL24 ,IL210 ,IL213粒细胞集落刺激因子 (G2CSF)以及转移生长因子(TGF2β)是主要抗炎性细胞因子，尤其是 IL210可以明显减轻超抗原造成的损伤。IL210是 Th2型细胞因子,主要功能是抑制CD4+ T淋巴产生的Th1型细胞因子的功能。IL210可以通过抑制IL22的表达及其活性使得CD4+T淋巴细胞停滞在G0/ G1期。研究表明, IL210对 IL22表达及其活性的抑制可能是通过抑制Raf和Erk的磷酸化使得MAP激酶途径的信号传导受损而引起的。
肾上腺切除的小鼠和使用糖皮质激素受体拮抗剂预处理的小鼠对SEB的敏感性增强。有明确的证据表明内源性糖皮质激素可以下调 T淋巴细胞的活性。而且内源性糖皮质激素可以阻止 SEB诱导的 D2半乳糖胺敏感小鼠的
死亡。
在中毒性休克综合征(TSS)中常伴随有 NO的过量产生,这些NO可以抑制被超抗原大量活化的T淋巴细胞所产生的促炎性细胞因子 ,而且由于NO可以抑制血小板的积聚和黏附 ,因而可以抑制 TNF2α和 IFN2γ的促血栓形成作用。
这些内源性产生的糖皮质激素 , IL210和 NO在微生物超抗原诱发的免疫反应中起着正反两方面的作用。一方面抑制机体的免疫系统对病原微生物的清除作用 ,另一方面又可以限制可导致休克的免疫系统的过度反应。因而任何针对超抗原导致的疾病的治疗措施都必须考虑这些措施可以抑制正常的、起积极作用的免疫调节机制 ,从而可能导致严重的副作用。
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