链霉素（氨基糖苷类抗生素）

由网友(離開妳～讓莪)分享简介：链霉艳是1种抗熟艳，为第1个氨基糖苷类抗熟艳，也是第1个使用于医治肺结核的抗熟艳。是从革兰氏阴性的搁线菌灰色链霉菌造就液中分散进去的抗菌艳。其硫酸盐为红色或者微黄色粉终或者结晶，易溶于火，性较不变。一九四三年美国添州大教伯克利分校专士、罗格斯大教传授赛我曼·A·瓦克斯曼从链霉菌中析离获得[一][二]，是继青霉艳后第2个出产...

氨基糖苷类抗生素

链霉素是一种抗生素，为第一个氨基糖苷类抗生素，也是第一个应用于治疗肺结核的抗生素。是从革兰氏阳性的放线菌灰色链霉菌培养液中分离出来的抗菌素。其硫酸盐为白色或微黄色粉末或结晶，易溶于水，性较稳定。

1943年美国加州大学伯克利分校博士、罗格斯大学教授赛尔曼·A·瓦克斯曼从链霉菌中析离得到^[1]^[2]，是继青霉素后第二个生产并用于临床的抗生素，瓦克斯曼也因此获得1952年诺贝尔生理学或医学奖^[1]。它的抗结核杆菌的特效作用，开创了结核病治疗的新纪元。从此，结核杆菌肆虐人类生命几千年的历史得以有了遏制的希望。

属于氨基糖甙碱性化合物，它与结核杆菌菌体核糖核酸蛋白体蛋白质结合，起到了干扰结核杆菌蛋白质合成的作用，从而杀灭或者抑制结核杆菌生长的作用。由于链霉素肌肉注射的疼痛反应比较小，适宜临床使用，只要应用对象选择得当，剂量又比较合适，大部分病人可以长期注射（一般2个月左右）。所以，应用数十年来它仍是抗结核治疗中的主要用药。

中文名

链霉素

EINECS

200-355-3

CAS

57-92-1

外文名

streptomycin

分子量

581.57

分子式

C21H39N7O12

基本简介

中文名称：链霉素

中文别名：链黴素A; 2,4-二胍基-3,5,6-三羟基环已基5-脱氧-2-脱氧-2-甲胺基-2-L-吡喃葡萄基)-3-C-甲酰-β-L-来苏戊呋喃糖甙

英文名称：streptomycin

英文别名：Neodiestreptopab; STREPTOMYCIN A; Streptomycin; streptomicina; 8th edition

CAS号：57-92-1

分子式：C21H39N7O12

分子量：581.57400

精确质量：581.26600

PSA：331.43000

物化性质

外观与性状：结晶粉末

密度：1.98g/cm3

沸点：948.2ºC at 760mmHg

闪点：527.3ºC

储存条件：库房通风低温干燥,与食品原料分开储运

稳定性：链霉素为白色无定形粉末，有吸湿性。易溶于水，不溶于大多数有机溶剂，强酸、强碱条件下不稳定。硫酸链霉素制剂外观为黄色粉末，密度0.38g/L,pH1.5～3.5，易溶于水，呈微酸性，在中性和酸性条件下稳定，碱性条件下易失效。

安全信息

海关编码：2941200000^[3]

用途

链霉素为微生物源杀细菌剂，可有效防治植物细菌病害，例如苹果、梨火疫病、烟草野火病、蓝霉病、白菜软腐病、番茄细菌性斑腐病、晚疫病、马铃薯种薯腐烂病、黑胫病、黄瓜角斑病、霜霉病、菜豆霜霉病、细菌性疫病、芹菜细菌性疫病、芝麻细菌性叶斑病。

生产方法

分为两大步骤：①菌种发酵，将冷干管或沙土管保存的链霉菌孢子接种到斜面培养基上，于27℃下培养7天。待斜面长满孢子后，制成悬浮液接入装有培养基的摇瓶中，于27℃下培养45～48小时待菌丝生长旺盛后，取若干个摇瓶，合并其中的培养液将其接种于种子罐内已灭菌的培养基中，通入无菌空气搅拌，在罐温27℃下培养62～63小时，然后接入发酵罐内已灭菌的培养基中，通入无菌空气，搅拌培养，在罐温为27℃下，发酵约7～8天。②提取精制，发酵液经酸化、过滤，除去菌丝及固体物，然后中和，通过弱酸型阳离子交换树脂进行离子交换，再用稀硫酸洗脱，收集高浓度洗脱液──链霉素硫酸盐溶液。洗脱液再经磺酸型离子交换树脂脱盐，此时溶液呈酸性，用阴离子树脂中和后，再经活性炭脱色得到精制液（见彩图）。精制液经薄膜浓缩成浓缩液，再经喷雾干燥得到无菌粉状产品，或者将浓缩液直接做成水针剂。

发现

1945年，弗莱明、弗洛里、钱恩三人分享诺贝尔医学奖，这是为了表彰他们发现了有史以来第一种对抗细菌传染病的灵丹妙药——青霉素。但是青霉素对许多种病菌并不起作用，包括肺结核的病原体结核杆菌。肺结核是对人类危害最大的传染病之一，在进入20世纪之后，仍有大约1亿人死于肺结核，包括契诃夫、劳伦斯、鲁迅、奥威尔这些著名作家都因肺结核而过早去世。世界各国医生都曾经尝试过多种治疗肺结核的方法，但是没有一种真正有效，患上结核病就意味着被判了死刑。即使在科赫于1882年发现结核杆菌之后，这种情形也长期没有改观。青霉素的神奇疗效给人们带来了新的希望，能不能发现一种类似的抗生素有效地治疗肺结核？

果然，在1945年的诺贝尔奖颁发几个月后，1946年2月22日，美国罗格斯大学教授赛尔曼·A·瓦克斯曼（Selman A. Waksman）宣布其实验室发现了第二种应用于临床的抗生素——链霉素，对抗结核杆菌有特效，人类战胜结核病的新纪元自此开始^[1]。和青霉素不同的是，链霉素的发现绝非偶然，而是精心设计的、有系统的长期研究的结果。和青霉素相同的是，这个同样获得诺贝尔奖的发现，其发现权也充满了争议。

瓦克斯曼是个土壤微生物学家，自大学时代起就对土壤中的放线菌感兴趣，1915年他还在罗格斯（Rutgers）大学上本科时与其同事发现了链霉菌——链霉素就是在后来从这种放线菌中分离出来的。人们长期以来就注意到结核杆菌在土壤中会被迅速杀死。1932年，瓦克斯曼受美国对抗结核病协会的委托，研究了这个问题，发现这很可能是由于土壤中某种微生物的作用。1939年，在药业巨头默克公司的资助下，瓦克斯曼领导其学生开始系统地研究是否能从土壤微生物中分离出抗细菌的物质，他后来将这类物质命名为抗生素。

瓦克斯曼领导的学生最多时达到了50人，他们分工对1万多个菌株进行筛选。1940年，瓦克斯曼和同事伍德鲁夫（H. B. Woodruff）分离出了他的第一种抗生素——放线菌素，可惜其毒性太强，价值不大。1942年，瓦克斯曼分离出第二种抗生素——链丝菌素。链丝菌素对包括结核杆菌在内的许多种细菌都有很强的抵抗力，但是对人体的毒性也太强。在研究链丝菌素的过程中，瓦克斯曼及其同事开发出了一系列测试方法，对以后发现链霉素至关重要。

链霉素是由瓦克斯曼的学生阿尔伯特·萨兹（Albert Schatz）分离出来的。1942年，萨兹成为瓦克斯曼的博士研究生。不久，萨兹应征入伍，到一家军队医院工作。1943年6月，萨兹因病退伍，又回到了瓦克斯曼实验室继续读博士。萨兹分到的任务是发现链霉菌的新种。在地下室改造成的实验室里没日没夜工作了三个多月后，萨兹分离出了两个链霉菌菌株：一个是从土壤中分离的，一个是从鸡的咽喉分离的。这两个菌株和瓦克斯曼在1915年发现的链霉菌是同一种，但是不同的是它们能抑制结核杆菌等几种病菌的生长。据萨兹说，他是在1943年10月19日意识到发现了一种新的抗生素，也即链霉素。几个星期后，在证实链霉素的毒性不大之后，梅奥诊所的两名医生开始尝试将它用于治疗结核病患者，效果出奇的好。1944年，美国和英国开始大规模的临床试验，证实链霉素对肺结核的治疗效果非常好。它随后也被证实对鼠疫、霍乱、伤寒等多种传染病也有效。与此同时，瓦克斯曼及其学生继续研究不同菌株的链霉菌，发现不同菌株生产链霉素的能力也不同，只有4个菌株能够用以大规模生产链霉素。1946年，萨兹博士毕业，离开了罗格斯大学。在离开罗格斯大学之前，萨兹在瓦克斯曼的要求下，将链霉素的专利权无偿交给罗格斯大学。萨兹当时以为没有人会从链霉素的专利获利。但是瓦克斯曼另有想法。瓦克斯曼早在1945年就已意识到链霉素将会成为重要的药品，从而会有巨额的专利收入。但是根据他和默克公司在1939年签署的协议，默克公司将拥有链霉素的全部专利。瓦克斯曼担心默克公司没有足够的实力满足链霉素的生产需要，觉得如果能让其他医药公司也生产链霉素的话，会使链霉素的价格下降。于是他向默克公司要求取消1939年的协议。奇怪的是，默克公司竟然慷慨地同意了，在1946年把链霉素专利转让给罗格斯大学，只要求获得生产链霉素的许可。罗格斯大学将专利收入的20%发给瓦克斯曼。

三年以后，萨兹获悉瓦克斯曼从链霉素专利获得个人收入，并且合计已高达35万美元，大为不满，向法庭起诉罗格斯大学和瓦克斯曼，要求分享专利收入。1950年12月，案件获得庭外和解。罗格斯大学发布声明，承认萨兹是链霉素的共同发现者。根据和解协议，萨兹获得12万美元的外国专利收入和3%的专利收入（每年大约1.5万美元），瓦克斯曼获得10%的专利收入，另有7%的专利收入由参与链霉素早期研发工作的其他人分享。瓦克斯曼自愿将其专利收入的一半捐出来成立基金会资助微生物学的研究。

用现在流行的话来说，萨兹的这种做法破坏了行业潜规则，虽然赢得了官司，却从此难以在学术界立足。他申请了50多所大学的教职，没有一所愿意接纳一名“讼棍”，只好去一所私立小农学院教书。虽然在法律上萨兹是链霉素的共同发现者，但是学术界并不认帐。1952年10月，瑞典卡罗林纳医学院宣布将诺贝尔生理学或医学奖授予瓦克斯曼一个人，以表彰他发现了链霉素。萨兹通过其所在农学院向诺贝尔奖委员会要求让萨兹分享殊荣，并向许多诺贝尔奖获得者和其他科学家求援，但很少有人愿意为他说话。当年12月12日，诺贝尔生理学或医学奖如期颁给了瓦克斯曼一人。瓦克斯曼在领奖演说中介绍链霉素的发现时，不提萨兹，而说“我们”如何如何，只在最后才把萨兹列入鸣谢名单中。瓦克斯曼在1958年出版回忆录，也不提萨兹的名字，而是称之为“那位研究生”。

瓦克斯曼此后继续研究抗生素，一生中与其学生一起发现了20多种抗生素，以链霉素和新霉素最为成功。瓦克斯曼于1973年去世，享年85岁，留下了500多篇论文和20多本著作。

萨兹则从此再也没能到一流的实验室从事研究，1960年代初连工作都找不到，只得离开美国去智利大学任教。1969年他回到美国，在坦普尔大学任教，1980年退休，2005年去世，享年84岁。

萨兹对链霉素的贡献几乎被人遗忘了。他是在退休以后才逐渐又被人想起来。这得归功于英国谢菲尔德大学的微生物学家米尔顿·威恩莱特（Milton Wainwright）。1980年代，威恩莱特为了写一本有关抗生素的著作，到罗格斯大学查阅有关链霉素发现过程的档案，第一次知道萨兹的贡献，为此做了一番调查，并采访了萨兹。威恩莱特写了几篇文章介绍此事，并在1990年出版的书中讲了萨兹的故事。此时瓦克斯曼早已去世，罗格斯大学的一些教授不必担心使他难堪，也呼吁为萨兹恢复名誉。为此，1994年链霉素发现50周年时，罗格斯大学授予萨兹奖章。在为萨兹的被忽略而鸣不平的同时，伴随着对瓦克斯曼的指责。例如，英国《自然》在2002年2月发表的一篇评论，就举了链霉素的发现为例说明科研成果发现归属权的不公正，萨兹才是链霉素的真正发现者。2004年，一位当年被链霉素拯救了生命的作家和萨兹合著出版《发现萨兹博士》，瓦克斯曼被描绘成了侵吞萨兹的科研成果，夺去链霉素发现权的全部荣耀的人。

瓦克斯曼是否侵吞了萨兹的科研成果呢？判断一个人的科研成果的最好方式是看论文发表记录。1944年，瓦克斯曼实验室发表有关发现链霉素的论文，论文第一作者是萨兹，第二作者是E.布吉（E. Bugie），瓦克斯曼则是最后作者。从这篇论文的作者排名顺序看，完全符合生物学界的惯例：萨兹是实验的主要完成人，所以排名第一，而瓦克斯曼是实验的指导者，所以排名最后。可见瓦克斯曼并未在论文中埋没萨兹的贡献。他们后来发生的争执与交恶，是因为专利分享而起，与学术贡献的分享无关。

那么，诺贝尔奖只授予瓦克斯曼一人，是否恰当呢？瓦克斯曼和萨兹谁是链霉素的主要发现者呢？链霉素并非萨兹一个人用了几个月的时间发现的，而是瓦克斯曼实验室多年来系统研究的结果，主要应该归功于瓦克斯曼设计的研究计划，萨兹的工作只是该计划的一部分。根据这一研究计划和实验步骤，链霉素的发现只是早晚的事。萨兹只是执行瓦克斯曼研究计划的一个劳力而已。换上另一个研究生，同样能够发现链霉素，实际上后来别的学生也从其他菌株发现了链霉素。瓦克斯曼最大的贡献是制定了发现抗生素的系统方法，并在其他实验室也得到了应用，因此被一些人视为抗生素之父。

所以，链霉素的发现权应该主要属于实验项目的制定和领导者（也即导师），而具体执行者（也即学生）是次要的。这其实也是诺贝尔生理学或医学奖的颁发惯例，并非链霉素的发现才如此，其他获得诺贝尔奖的生物学成果，通常只颁发给实验的领导者，而具体做实验的学生很少能分享。萨兹显然也知道这一点，所以在后来一直强调是他劝说瓦克斯曼去研究抗结核杆菌的抗生素，试图把自己也当成是实验项目的制定者。但是这不符合历史事实，因为在萨兹加入瓦克斯曼实验室之前，瓦克斯曼实验室已在测试抗生素对结核杆菌的作用了。

药物说明

链霉链霉素是一种氨基糖苷类药。其作用机制是作用于细菌体内的核糖体，抑制细菌蛋白质合成，并破坏细菌细胞膜的完整性。敏感菌具有氧依赖性抗生素跨膜转运系统，链霉素可首先经被动扩散通过细胞外膜孔蛋白，然后经此转运系统通过细胞膜进入细胞内，并不可逆地结合到分离的核糖体30S亚基上，导致A位的破坏，进而:

1.阻止氨酰tRNA在A位的正确定位，干扰功能性核糖体的组装，抑制70S始动复合的形成；

2.诱导tRNA与mRNA密码三联体错误匹配，引起完整核糖体的30S亚基错读遗传密码，导致异常的、无功能的蛋白质合成；

3.阻碍终止因子与A位结合，使已合成的肽链不能释放，并阻止70S完整核糖体解离；

4.阻碍多核糖体的解聚和组装过程，造成细菌体内的核糖体耗竭。链霉素对结核杆菌有强大抗菌作用，其最低抑菌浓度（MIC）一般为0.5mg/L。非典型分枝杆菌对链霉素大多耐药。链霉素对许多革兰阴性杆菌如大肠杆菌、肺炎克雷白菌、肠杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、布鲁菌属、巴斯德杆菌属、脑膜炎球菌和淋球菌等具有一定抗菌活性。链霉素对金黄色葡萄球菌等多数革兰阳性球菌的抗菌活性差。在常用剂量时链霉素对肠球菌属无抗菌作用。各组链球菌、铜绿假单胞菌和厌氧菌对链霉素耐药^[4]。

药代动力学

链霉链霉素口服不易吸收，肌内注射后吸收良好。肌注0.5g或1g，30min后血药浓度达峰值，分别为15～20μg/ml或30～40μg/ml。有效血药浓度约可维持12h。链霉素分布容积（Vd）为0.26L/kg。药物吸收后主要分布于细胞外液，并可分布于除脑以外的所有器官、组织。链霉素可渗入胆汁、胸腔积液、腹腔积液、结核性脓肿和干酪样组织，在尿液中浓度较高，在脑脊液和支气管分泌液中的浓度较低。链霉素可透过胎盘组织，在脐带血中达到的浓度与母体血中浓度相近。链霉素蛋白结合率为20%～30%。半衰期为2.4～2.7h，半衰期随年龄增长而延长（在青年人为2～3h，在40岁以上为9h或更高）；肾衰竭时半衰期可达50～110h。药物在体内不代谢，约80%～90%经肾小球过滤，随尿液在24h内排出；另有约1%从胆汁排出，此外也有极少量从乳汁、唾液和汗液中排出。血液透析可清除相当剂量的药物^[4]。

用法用量

成人

常用量①抗菌，肌内注射，一次0.5g(以链霉素计，下同)，每12小时1次，与其他抗菌药物合用；心内膜炎(细菌性)，肌注，与青霉素G联合，一次1g，每12小时1次，连续一周，继以0.5g，每12小时1次，连续一周；60岁以上的患者应减为0.5g，每12小时1次，连续二周。②心内膜炎(肠球菌性)，肌注，与青霉素G联合，一次1g，每12小时1次；连续二周，继以0.5g，每12小时1次，连续四周。③鼠疫，肌注0.5～1.0g，每12小时1次，疗程10日。④土拉菌病，肌注，O.5一1.0g，每12小时1次，连续7～10天。⑤结核病，与其他抗结核药合用，肌注，一日1.0g，分2次，或一次0.75g，一日1次；如临床情况许可，改用间歇给药，即减为每周给药2～3次，每次1g；老年患者肌注，一次0.5～0.75g，每日1次。

小儿

常用量肌内注射，其他感染按体重每日15～25mg/kg，分2次给药；结核病，与其他抗结核药合用，按体重20mg/kg，一日1次，每日最大剂量不超过1g。

综述

链霉素的用法如下，用于肌肉注射，目前认为成人1天750毫克一次注射即可以达到治疗目的，过去的500毫克每天2次肌肉注射，它的疗效与一次肌肉注射是完全相同的。所以说，一次750毫克肌肉注射剂量少了250毫克一天，因剂量减少而副反应也减少了。对个别病情严重的患者剂量可以增加甚至加倍，但持续应用时间不能过长，一般不宜超过1周，而且必须在严密观察下应用。老年人剂量适当减少，儿童每公斤体重每天25毫克左右，也必须严密观察，一有副反应的苗头应该及时采取措施。现在我们使用的是硫酸链霉素，过去曾有双氢链霉素，因为较多病人出现永久性的失聪（耳聋），所以现在双氢链霉素已被国家医药管理局淘汰，不再生产和使用。

链霉素在肌肉注射以后，血液吸收高峰浓度可以在半小时到二小时中出现，有效的抑制细菌生长的浓度可以维持12个小时，年龄较大的患者可能时间更长些。链霉素的排泄主要由肾脏进行。注射链霉素后它容易渗入胸腔、腹腔内，也可以通过胎盘进入胎儿的羊水中，并且药浓度也较高，正因为在羊水中浓度较高，所以不能用于孕妇。又由于不能通过（或少量通过）血脑屏障，所以，不能用于治疗结核性脑膜炎^[5]。

注意事项

对患者应注意监测：①听电图，对老年患者需在用药前，用药过程中定期及长期用药后进行听电图检测高频听力损害；②温度刺激试验，在用药前、用药过程中定期及长期用药后用以检测前庭毒性；③肾功能测定，在用药前、用药过程中定期测定肾功能，以防止严重肾毒性反应。

(1)应监测血药浓度、血药峰浓度超过50μg/ml时引起毒性反应的可能性增加，对肾功能不全的患者应经常监测血药峰浓度，以不超过20～25μg/ml为宜。

(2)不能测定血药浓度时，应根据肌酐清除率调整剂量，肌酐清除率可由本章氨基糖苷类所附公式计算而得。

(3)给予首次饱和剂量后，有肾功能不全、前庭或听力减退的患者应减量或停用，由于链霉素在体内不被代谢，主要由尿液排出，肾功能不全的患者体内可能积聚而达到中毒浓度。

(4)患者应给予充足的水分，以减少肾小管损害的程度。

(5)当用药数日或数周(结核病)后患者感觉病情有所好转时，仍需继续完成规定的疗程。这一点极为重要，尤其是结核病治疗过程中。治疗结核病必须持续用药1一2年，有时甚至需用数年或长期持续应用。但在已出现或即将出现中毒症状时或细菌已产生耐药性时，应即停用链霉素。

(6)肌注应经常更换注射部位，药液浓度一般为200～250mg/ml，不宜超过500mg/ml。

(7)长期用药可能导致不敏感细菌过度生长^[5]。

不良反应

过敏反应

链霉素与双氢链霉素均可和血清蛋白质结合形成全抗原，但所产生的抗体不同，因此无交叉反应，对链霉素过敏者可用双氢链霉素。然而有对二者均过敏史，颇须注意。过敏反应包括：皮疹(0.3%～11%)，可表现为斑丘疹、荨麻疹、红斑、麻疹样皮疹、猩红热样皮疹、天疱疮样皮疹、湿疹样皮疹、紫癜及血管神经性水肿等皮肤表现。严重者可发生过敏性休克，严重过敏者反应还可并发急性溶血性贫血、血红蛋白尿、休克、急性肾功能衰竭等。

该品可引起过敏反应，以皮疹、发热、嗜酸粒细胞增多较为多见。皮疹的发生率自0.3%～10%(平均5%)不等，多在开始治疗后7～9天发生，但以往曾接受链霉素治疗的患者可在数小时内迅速出现。最多见者为斑丘疹，伴有痒感，一般持续5～10日后消退；少数可发展为剥脱性皮炎，停药后则于1～3日内迅速消退。较少见的皮疹有荨麻疹、红斑、麻疹样皮疹、猩红热样皮疹、天疱疮样皮疹、湿疹样皮疹等，亦可伴血管神经性水肿或紫癜。经常与链霉素接触的医务工作者，药厂分装工人，以及外用该品者常可发生接触性皮炎，一般于接触后3～12个月发生；皮疹多出现于两手、手背、眼睑、颈部等处，表现为皮肤发红、搔痒、丘疹、眼皮肿、眼睑湿疹等，停止接触后即可消退。故该品局部应用已无人问津。该品也可导致过敏性休克，部份患者可能在特异性体质基础上发生类似症状。患者用药剂量往往不大，大多于注射后1～2分钟出现突然发作的呼吸困难，面色苍白，青紫、昏迷、抽搐、口吐白沫、大小便失禁等。患有呼吸道感染的儿童较多见。该品所引起的过敏性休克，其发生率虽较青霉素所致者为低，但见诸国内报告者已不下百例，因休克而死亡者亦不在少数，已引起人们高度警惕。神经系统：链霉素初期的制剂不纯，常引起头痛、麻木、头晕、耳鸣、呕吐和周围血管扩张而有皮肤发红、血压急剧下降等。精制的链霉素仍可引起头痛、头晕、麻木等反应，但发生率显然较低。临床上应用链霉素时毒性反应的发生与每日剂量和疗程有关，耳毒性反应和每日剂量成正比，剂量高于1g/日者，耳毒性反应发生率即见增高；每日总量1g，总量在5～30g的范围内即可出现前庭损害。最常见而严重的毒性反应是对第8对脑神经的损害。其引致的耳中毒占感觉神经性聋的14.8%；儿童或老年患者、肾脏功能损害者、血药浓度持续在25μg/ml以上者及中耳炎患者较易发生耳毒性症状。前庭障碍的主要症状眩晕、急骤动作可引致恶心、呕吐，严重患者的每一动作停止后仍有继续不断进行的感觉。链霉素主要引起前庭系的前庭神经节病变，此外，内耳末梢器官前庭的壶腹嵴、位觉斑的感觉上皮细胞也有不同程度的病变。耳蜗系损害一般发生较迟，常在用药数月后或停药后发生。高频听力常先受累，其损害程度也较严重。耳蜗损害的主要症状为耳鸣与耳聋，持续耳鸣、耳部饱满感有时为听力减退的先兆症状，如立即停药，耳聋可望防止。有的报道有家族性易感体质者应用小量链霉素即可造成明显听力损害；某些特别敏感者用药量仅0。2～3g即可产生听力减退。此种家族性链霉素耳中毒只通过母系遗传，且与庆大霉素、新霉素、卡那霉素等其他氨基糖甙类无交叉易感性。因此，在亲属或家庭成员中曾应用链霉素而发生听力减退者，用链霉素应特别审慎。链霉素对内耳的毒性反应大多在一定时期(1～6月)后才出现，给药期间很少发现，故不易引起人们的注意。胸腔或腹腔内大量应用链霉素时，可因神经肌肉阻滞作用而发生呼吸衰竭和心跳停止，但少见。周围神经炎少见，偶可引起视神经炎和视力减退。

泌尿系统：链霉素对肾脏可产生轻度损害，患者可出现蛋白尿、管型尿等，一般并不影响继续用药。少数患者可有肾功能减退，但停药后即可恢复。服用碳酸氢钠等药物使尿液转为碱性，可减少蛋白尿产生的机会。[血液系统]白细胞减少较多见，此外偶可发生粒细胞减少症、血小板减少症、再生障碍性贫血等。[特殊器官]长期应用链霉素可引起完全或部份的嗅觉功能丧失。有报告应用该品鼓室内注射治疗美尼尔氏综合征，95%病人眩晕消失而听力仍保持。

其他：肌内注射处可有疼痛及肿胀，一般甚为轻微，持续时间也不长。肌内注射后，常可引起一过性口周围麻木、头晕等，较重者可伴有额面、头皮和四肢麻木，经过数小时后即可自动消失，有时亦可持续更长时间。尚有产生多毛症、结膜炎、唇指感觉异常、关节疼痛、精神失常、中毒性脑病、眼中心暗点视力障碍、心肌炎及高血压等。其他还有因维生素缺乏而发生口炎、阴囊皮炎、腹泻等；葡萄球菌肠炎及真菌性心内膜炎等二重感染也偶有所见。

毒性反应

1)急性毒性反应：麻木、头晕、耳聋等为多见，多在用药后10天内出现，最短者于注射后20分钟内出现麻木，持续1～6小时，重者可延续24小时尚不消失。亦有发生口周麻木、头晕、运动失调、头痛、乏力、呕吐、颜面潮红，严重者亦有发生大汗、呼吸困难、痉挛不易与过敏性休克区分者。但急性反应多见累积或渐次加重现象，部分病例仅在开始注射时出现反应，以后即消失。链霉素的急性反应一般认为与其所含杂质有关。

2)慢性毒性反应：①第八对颅神经损害；a)耳前庭系损害，主要表现眩晕、头痛、经常指误等。以后出现运动性共济失调等；b)耳蜗系损害：一般发生较迟，常在用药数月后或停药以后发生。其主要症状是耳鸣和耳聋。②对局部的刺激：肌注局部疼痛、肿胀、无菌性脓肿等，鞘内注射可引起发热、苍白、激动、胃纳减退、抽搐、休克，严重者可导致死亡等。③对肾脏的损害：链霉素对肾脏的损害较轻，表现为蛋白尿和管型尿，部分出现肾功能暂时减退，停药后可恢复，严重的永久性肾损害并不多见。④对骨髓的抑制：表现为白细胞、血小板减少，再生障碍性贫血及血细胞全少症等。以白细胞减少常见，再障及全血细胞减少偶见。⑤还有多毛症、结膜炎、关节痛、心肌炎、中毒性脑病等。

其他

肠道菌群失调，二重感染，多种维生素缺乏、口角炎、皮炎、腹泻等。

防治措施

1)合理使用链霉素，严格掌握适应证。目前链霉素主要用于结核、鼠疫等。

2)要严格掌握剂量及疗程。治疗结核成人用0.75克/天已够，不要用1克，可减少副作用发生，老年及儿童、肾功能不全者均应慎用，剂量要小，疗程要短。

3)严密观察各种毒副作用的症状和体征，一旦发现应及时处理，必要时立即停用。

4)不宜采用静脉或皮下注射法给药。

5)发生过敏性休克应立即组织抢救。

6)孕妇禁用，婴幼儿应尽量避免使用^[5]。

适应症

1．该品适用于土拉菌病，或与其他抗菌药物联合用于鼠疫、性病肉芽肿、布氏杆菌病、鼠咬热，亦可与青霉素联合治疗或预防草绿色链球菌或肠球菌所致的心内膜炎。

2、该品亦可与其他抗结核药物联合用于结核分枝杆菌所致的各种结核病或其他分枝杆菌感染。

3．该品主要与其他抗结核药联合用于结核分枝杆菌所致各种结核病的初治病例，或其他敏感分枝杆菌感染。

4．该品可单用于治疗土拉菌病或与其他抗菌药物联合用于鼠疫、腹股沟肉芽肿、布鲁菌病、鼠咬热等的治疗。

5．亦可与青霉素或氨苄西林联合治疗草绿色链球菌或粪肠球菌所致的心内膜炎^[5]。

禁忌

(1)交叉过敏，对一种氨基糖苷类过敏的患者可能对其他氨基糖苷类也过敏。有链霉素过敏病史者禁用。

(2)链霉素可穿过胎盘，在脐带血中达到的浓度约与母血中相近，据报道链霉素曾引致人类胎儿听力损害。妊娠妇女必须充分权衡利弊。

(3)老年患者应用氨基糖苷类后可产生各种毒性反应，因此在氨基糖苷类疗程中监测肾功能(最好测定肌酐清除率)极为重要。肾功能正常者用药后亦可能产生听力减退。此外，老年患者应采用较小剂量，以与其年龄、肾功能和第8对脑神经的功能相适应。

(4)下列情况应慎用：

①失水，由于血药浓度增高，产生毒性反应的可能性增加；

②第8对脑神经损害，链霉素可导致听神经和前庭功能损害；

③重症肌无力或帕金森病，链霉素可引致神经肌肉阻滞作用，导致骨骼肌软弱；

④肾功能损害，链霉素可引起肾毒性。该品也可使胎儿听力减退，故孕妇应避免使用或慎用。

的副反应，少数病人反应严重，所以，链霉素的使用必须在医生的指导下应用，千万不要乱用和过量使用。

注意事项

1．交叉过敏对一种氨基糖苷类过敏的患者可能对其他氨基糖苷类也过敏。

2．下列情况应慎用链霉素：

(1)失水，可使血药浓度增高，易产生毒性反应。

(2)第8对脑神经损害，因该品可导致前庭神经和听神经损害。

(3)重症肌无力或帕金森病，因该品可引起神经肌肉阻滞作用，导致骨骼肌软弱。

(4)肾功能损害，因该品具有肾毒性。

3．疗程中应注意定期进行下列检查：

(1)尿常规和肾功能测定，以防止出现严重肾毒性反应。

(2)听力检查或听电图(尤其高频听力)测定，这对老年患者尤为重要。

4．有条件时应监测血药浓度，并据此调整剂量，尤其对新生儿、年老和肾功能减退患者。每12小时给药7.5mg/kg者应使血药峰浓度维持在15～30μg/ml，谷浓度5～10μg/ml；一日1次给药15mg/kg者应使血药峰浓度维持在56～64μg/ml，谷浓度<1μg/ml。

5．对诊断的干扰：该品可使丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)、血清胆红素浓度及乳酸脱氢酶浓度的测定值增高；血钙、镁、钾、钠浓度的测定值可能降低。该品属氨基糖苷类，该品属孕妇用药D类，即对人类有危害，但用药后可能利大于弊。该品可穿过胎盘进入胎儿组织。据报道孕妇应用该品后曾引起胎儿听力损害。因此妊娠妇女在使用该品前必须充分权衡利弊。哺乳期妇女用药期间宜暂停哺乳。年患者应用氨基糖苷类后易产生各种毒性反应^[5]。

药物相互作用

(1)链霉素与其他氨基糖苷类同用或先后连续局部或全身应用，可增加耳毒性、肾毒性以及神经肌肉阻滞作用的可能性。可能发生听力减退、停药后仍可能进展至耳聋；听力损害可能恢复或呈永久性。神经肌肉阻滞作用可导致骨骼肌软弱无力，呼吸抑制或呼吸麻痹(呼吸暂停)，用抗胆碱酯酶药或钙盐有助于阻滞作用恢复。

(2)链霉素与神经肌肉阻滞剂合用，可加重神经肌肉阻滞作用，导致肌肉软弱、呼吸抑制或呼吸麻痹(呼吸暂停)。链霉素与卷曲霉素、顺铂、利尿酸、呋塞米或万古霉素等合用，或先后连续局部或全身应用，可能增加耳毒性与肾毒性，听力损害可能发生，且停药后仍可能发展至耳聋，听力损害可能恢复或呈永久性。

(3)链霉素与头孢噻吩同用局部或全身应用可能增加肾毒性。

(4)链霉素与多粘菌素类合用，或先后连续局部或全身应用，因可增加肾毒性和神经肌肉阻滞作用，后者可导致骨骼肌软弱、呼吸抑制或麻痹(呼吸暂停)^[5]。

制剂

按链霉素计。注射用硫酸链霉素(1)0.75g(75万单位)(2)1g(100万单位)(3)2g(200万单位)(4)5g(500万单位)。因在胃肠道不吸收，只对肠道感染有效，现已少用。肌注，一日0.75～1g，分1～2次用，1～2周一疗程，儿童一日15～30mg/kg，分2次用，结核病一日20mg/kg，分2次用，隔日用药，新生儿一日10～20mg/kg。

专家点评

链霉素在临床应用已超过半个世纪，至今仍是一线抗结核药。近年来由于耐药结核菌菌株的增多，主要用于结核的初始阶段。链霉素可单独应用于兔热病、疗效良好、疗程6天。与四环素联合治疗鼠疫为首选药物。亦可作于布菌病，剂量为每天1～2g，并用四环素1次500mg，每天4次，连续3周或3周以上。链霉素每天1～2g，与青霉素联合治疗草绿色链球菌心内膜炎，连续4周，两者有协同作用^[4]。